Basi molecolari della sindrome di Noonan e dei disturbi correlati

La sindrome di Noonan (SN) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da cardiopatia congenita accompagnata da facies dismorfica e bassa statura. Ha un’incidenza di 1:1000-1:2500 nati vivi, ed è una delle più frequenti condizioni sindromiche associate a difetti cardiaci congeniti. Recenti studi del proponente hanno permesso di identificare PTPN11, KRAS e SOS1 quali geni che, se mutati, sono responsabili di questa malattia. Questi geni codificano per proteine che giocano un ruolo chiave nell’attivazione delle vie di trasduzione del segnale mediate dalle proteine RAS. La SN è una condizione geneticamente eterogenea e le mutazioni nei geni PTPN11, KRAS e SOS1 sono responsabili della malattia nel 60% dei pazienti affetti. La comprensione delle basi molecolari della SN e dei disordini dello sviluppo ad essa correlati è fondamentale per definire in modo appropriato un percorso diagnostico e di follw-up di queste condizioni patologiche. Inoltre, tale conoscenza è un requisito necessario per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate, quali quelle rivolte al trattamento dei difetti cardiaci congeniti e della cardiomiopatia ipertrofica che rappresentano cause frequenti di morte in età pediatrica. Il progetto si propone di fornire nuove informazioni sulla patogenesi molecolare di queste malattie analizzando la prevalenza, la diversità, il significato funzionale e la rilevanza clinica delle mutazioni nei geni KRAS e SOS1. Le linee di ricerca proposte consentiranno di delineare lo spettro fenotipico associato a queste mutazioni e la loro associazione con specifici difetti dello sviluppo. Infine, lo studio fornirà nuovi dati sperimentali che consentiranno di comprendere le conseguenze strutturali e funzionali delle mutazioni in questi geni e porterà all’identificazione di nuovi geni responsabili di queste malattie genetiche.