Basi molecolari della sindrome di Noonan e di malattie genetiche correlate

La sindrome di Noonan (SN) e' una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da cardiopatia congenita accompagnata da facies dismorfica e bassa statura. La SN ha unincidenza di 1:1000-1:2500 nati, ed e' una delle piu' frequenti condizioni sindromiche associate a difetti cardiaci congeniti. E stato dimostrato che mutazioni in PTPN11, il gene codificante la proteina tirosina fosfatasi SHP-2, sono la causa molecolare di questa malattia in circa il 50% dei soggetti affetti. Finora le mutazioni identificate sono tutte di tipo missenso e verosimilmente promuovono un guadagno di funzione della fosfatasi destabilizzandone la conformazione cataliticamente inattiva. Recentemente, mutazioni germinali nello stesso gene sono state identificate in alcune malattie genetiche in parte clinicamente sovrapponibili alla SN. Mutazioni somatiche del gene si riscontrano inoltre in alcune forme leucemiche in eta' pediatrica.La comprensione delle basi molecolari della SN e delle malattie genetiche ad essa correlate e' fondamentale per definire in modo appropriato un percorso diagnostico e terapeutico di queste condizioni patologiche. Gli obiettivi principali di questo progetto sono: (1) la definizione della prevalenza, distribuzione e significato clinico e funzionale delle mutazioni di PTPN11; (2) lidentificazione di nuovi geni associati con la SN. Le linee di ricerca proposte potranno delineare il diverso spettro fenotipico, ad esempio le differenti caratteristiche cliniche associate alle mutazioni di PTPN11, il tipo e la localizzazione delle mutazioni nel gene, la possibile associazione tra mutazioni e peculiari anomalie dello sviluppo. Lo studio inoltre cerchera' di comprendere gli effetti delle mutazioni sulla funzione della proteina e fornira' dati che consentiranno di identificare nuovi geni-malattia responsabili di queste patologie.