Definizione dei Meccanismi Molecolari alla Base delle Disfunzioni della Via Endocitica Indotta da Mutazioni dei Geni OCRL e CLC5 allo Scopo di Identificare Correttori Farmacologici per la Sindrome di Lowe e per la Malattia di Dent

La sindrome di Lowe è una rara malattia genetica che colpisce prevalentemente i maschi e che è caratterizzata da cataratta congenita, ipotonia muscolare, ritardo mentale e sindrome renale di Fanconi. Nella sindrome di Fanconi proteine, nutrienti e sali, inclusi il fosfato e i bicarbonati, vengono persi con le urine anziché essere riassorbiti dalle cellule del tubulo prossimale renale. Le conseguenze a livello sistemico sono acidosi e segni di deficit di vitamina D fino al rachitismo. L'aspettativa di vita si aggira in media intorno ai trent'anni e la principale causa di morte è rappresentata da inssufficienza renale terminale. La malattia di Dent (anche nota come nefrocalcinosi e nefrolitiasi legata alla X) ha in comune con la sindrome di Lowe la sindrome di Fanconi mentre non presenta né segni cerebrali né oculari. Una buona frazione dei pazienti va incontro a insufficienza dopo i trent'anni. Non esiste trattamento specifico né per la sindrome di Lowe, né per la malattia di Dent. Mutazioni del gene OCRL possono causare sia la sindrome di Lowe che la malattia di Dent (Dent2) mentre mutazioni nel gene CLCN5 causano la malattia di Dent (Dent1). Il prodotto del gene OCRL è un enzima che agisce su importanti componenti della membrane cellulari, i fosfoinositidi mentre il prodotto di CLCN5 è un canale del cloro. I meccanismi attraverso i quali mutazioni di OCRL e ClCN5 portano al malfunzionamento delle cellule del tubulo prossimale renale non sono noti e la loro comprensione rappresenta l'obiettivo principale del nostro progetto. L'obiettivo finale è di impiegare la comprensione di tali meccanismi per individuare correttori farmacologici del difetto cellulare indotto dalla deplezione dei prodotti dei due geni, i composti attivi saranno testati sul modello murino di tubulopatia indotto dalla deplezione del gene OCRL. E' questo un passo importante per lo sviluppo di trattementi farmacologici per la sindrome di Lowe e la malattia di Dent.