Determinazione dei meccanismi molecolare e patogenetico che determinano l’ epilessia temporale laterale autosomica dominante (ADLTE)

Il progetto proposto è rivolto alla identificazione di nuovi geni responsabili dell'epilessia temporale laterale autosomica dominante (ADLTE). Recentemente abbiamo identificato il secondo gene responsabile dell'ADLTE, RELN, che codifica per la proteina Reelina. Mutazioni omozigoti in questo gene causano la lissencefalia con ipoplasia cerebellare, una sindrome caratterizzata da anomalie della corteccia cerebrale ed epilessia. Insieme, RELN e LGI1 sono mutati in circa il 50% delle famiglie con ADLTE. Questo progetto si propone di identificare nuovi geni per l'ADLTE, utilizzando i dati ottenuti in precedenza dall'analisi dell'esoma di 10 famiglie con ADLTE senza mutazioni in RELN e LGI1 e, analizzando l'esoma di membri affetti di altre 12 famiglie con ADLTE. In questo studio, ci avvarremo di strumenti bioinformatici di analisi delle interazioni proteiche per facilitare l'individuazione di mutazioni patogene tra le migliaia di varianti del DNA rivelate dall'analisi dell'esoma. Inoltre, ci proponiamo di studiare il meccanismo patogenetico che determina l'ADLTE, usando la tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) a partire da fibroblasti di pazienti con mutazioni in RELN e LGI1. Questa metodologia è particolarmente utile per studiare tipi di cellule normalmente non accessibili, quali quelle cerebrali. Questo studio ci permetterà di definire se l'ADLTE è causata da un difetto della trasmissione sinaptica o della maturazione dei neuroni che avviene nei primi anni di vita.