Elaborazione di nuovi approcci diagnostici e terapeutici alla sindrome di Crigler Najjar di tipo I

La sindrome di Crigler Najjar di tipo I (CNI) è una malattia genetica rara (incidenza di 1/1000000) causata da una completa inattività dell'enzima epatico UDP-bilirubin-glucoroniltraferasi. Fisiologicamente la bilirubina deriva dalla degradazione dell'eme, presente principalmente nell'emoglobina dei globuli rossi. Prodotta in una forma che è tossica per il sistema nervoso centrale, la bilirubina viene coniugata nel fegato in una forma non neurotossica. La causa della sindrome di CNI è una mutazione puntiforme autosomica recessiva nel gene che codifica per l'enzima epatico deputato alla coniugazione della bilirubina. La malattia si presenta nei primi giorni dopo la nascita con un ittero severo, determinato da un iperbilirubinemia non coniugata. I pazienti che ne sono affetti sono esposti per tutta la vita al rischio di incorrere in un'encefalopatia da bilirubina che, se non trattata, può causare pesanti danni neurologici anche mortali. Attualmente i pazienti vengono trattati per 10-12 ore al giorno con la fototerapia che modifica la molecola della bilirubina rendendola non più neurotossica. Purtroppo questo trattamento diventa meno efficace con l'ispessimento della cute dovuto all'aumentare dell'età e, nella maggior parte dei casi, si incorre nella necessità di un trapianto di fegato che, oltre non essere possibile per tutti i pazienti, comporta numerosi effetti collaterali, rischio di morte e richiede un lungo periodo di immunosoppressione. In questo progetto proponiamo, nel modello murino per la sindrome di CNI da noi creato, un nuovo approccio per una diagnosi precoce del rischio di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti e una terapia correttiva del difetto genetico, tramite terapia genica, che abbia effetto sul lungo periodo. Il nostro intento è quello di sviluppare dei vettori genici e dei protocolli che possano offrire una cura definitiva che sia meno invasiva e rischiosa rispetto al trapianto di fegato.