Identificazione di sottotipi di cellule dendritiche come chiave per l’induzione di tolleranza al FVIII nell’emofilia A

L'emofilia A è un disturbo ereditario causato dalla mancanza di un fattore della coagulazione, il fattore VIII (FVIII). La disponibilità di farmaci contenenti FVIII ha contribuito notevolmente a migliorare la qualità della vita dei pazienti emofilici negli ultimi venti anni.Tuttavia, una delle complicanze cliniche più severe per le persone con emofilia, che rende inefficace la terapia sostitutiva, rimane lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro il FVIII. Pertanto, c’è un’urgente necessità di terapie più innovative che invertano il corso di questa condizione, ripristinando o aumentando la tolleranza immunitaria al FVIII. Precedenti studi del nostro team di ricerca hanno rivelato che la presenza di anticorpi anti-FVIII in pazienti con grave emofilia A è associata alla mancata attivazione di una proteina immunoregolatoria, implicata nella degradazione dell'amminoacido triptofano. Specifiche cellule del nostro organismo, conosciute con il nome di cellule dendritiche (DC), partecipano attivamente nel mantenimento della tolleranza immunitaria. In questo progetto intendiamo testare sperimentalmente l'ipotesi che specifici sottotipi di DC, producenti derivati del triptofano, possano essere necessarie per mantenere o attivare la tolleranza al FVIII. Intendiamo raggiungere il nostro obiettivo con un approccio molto innovativo, mai realizzato in studi nell’emofilia, consistente nel somministrare FVIII, in modelli animali di emofilia A, ma ingegnerizzati in modo da essere difettivi in specifici sottotipi di DC. Ci aspettiamo di identificare distinti sottotipi di DC, caratterizzate da uno specifico programma genetico, potenzialmente difettoso nel paziente emofilico con inibitori, necessario per promuovere la tolleranza al FVIII. Inoltre, questi studi chiariranno il ruolo delle DC nella tolleranza al FVIII in vivo e contribuiranno in modo significativo allo sviluppo di nuove terapie per il trattamento di inibitori del FVIII nei pazienti con emofilia A.