Il morbo di Parkinson a livello presinaptico: impatto a breve e lungo termine dell’attività chinasica di LRRK2

Mutazioni nel gene LRRK2 sono state identificate nelle forme familiari di morbo di Parkinson (MP). Il gene LRRK2 codifica per una proteina di grosse dimensioni chiamata Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2). LRRK2 è espressa nel cervello e in altri tessuti, ma la sua funzione è tuttora sconosciuta. LRRK2 esegue un'attività enzimatica nota come chinasi. La mutazione più comune, G2019S, aumenta l'attività enzimatica di LRRK2. Le proteine chinasi permettono il trasferimento di gruppi fosfati ad altre proteine bersaglio. Questo trasferimento, denominato fosforilazione, è un meccanismo base usato dalle proteine per eseguire programmi cellulari. Sebbene i pazienti portatori di mutazioni in LRRK2 rispondano positivamente al trattamento con L-DOPA, questa terapia è solo sintomatica e non risolve le cause intime della malattia. In particolare, mutazioni in LRRK2 inducono morte cellulare e formazione di aggregati proteici tossici. L'attività chinasica svolge un ruolo cruciale in questi fenomeni. I nostri studi precedenti hanno dimostrato come LRRK2 sia parte di un complesso programma biologico che controlla l'attività neuronale via fosforilazione. Abbiamo evidenziato come questa fosforilazione induca a lungo termine un accumulo aberrante di alcune proteine. Il nostro progetto si propone di investigare in dettaglio come le mutazioni che aumentano l'attività chinasica di LRRK2 influenzino l'attività neuronale e inducano un accumulo patologico di proteine e se sia possibile neutralizzare per via farmacologica questi fenomeni.