Il rilascio lisosomiale di calcio e l’autofagia

Abbiamo recentemente dimostrato che il rilascio lisosomiale di calcio attraverso il canale TRPML1 svolge un ruolo importante nell'adattamento lisosomiale alla mancanza di nutrizione. Le mutazioni di TRPML1 causano mucolipidosi di tipo IV (MLIV), un grave disturbo da accumulo lisosomiale caratterizzato da ritardo psicomotorio e acloridria. I sintomi si manifestano in genere nei primi anni di vita e non esiste ancora una cura per il trattamento di pazienti affetti da questo disturbo. A livello cellulare, le cellule affette da MLIV mostrano accumulo di lisosomi aberranti riempiti con materiale lipidico auto-fluorescente, come il colesterolo. Inoltre, la disfunzione lisosomiale provoca un blocco parziale dell'autofagia, mentre quella sovraespressione di TRPML1 favorisce il flusso autofagico. È interessante notare che l'accumulo di lipidi e l'omeostasi del calcio lisosomiale sono stati descritti in diverse malattie ad accumulo lisosomiale e in alcuni casi convolgono il canale lisosomiale TRPML1, suggerendo che la compromissione di TRPML1 può far parte dei meccanismi patogeni in molte altre malattie ad accumulo lisosomiale. Il nostro laboratorio è ora focalizzato su: 1) studio dell'attivazione di TRPML1 sulla deprivazione di nutrienti; 2) ruolo di TRPML1 e della segnalazione di calcio lisosomiale nell'autofagia e 3) identificazione di interattori di TRPML1 coinvolti nella funzione e nella segnalazione lisosomiale. Per studiare questi importanti aspetti della biologia lisosomiale stiamo utilizzando la biologia molecolare e cellulare, l'HCS e gli approcci -omici. L'obiettivo finale della nostra ricerca è scoprire composti che attivano percorsi dipendenti da TRPML1 e li utilizzano per trattare malattie umane caratterizzate da disfunzione lisosomiale/autofagica. L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da luglio 2016 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.