La malattia L1-CAM (sindrome CRASH): espressione di L1-CAM e suo ruolo a livello sinaptico; farmacologia della sua via di segnalazione intracellulare

La malattia L1-CAM, chiamata anche sindrome CRASH, è una forma ereditaria di demenza associata al cromosoma X che colpisce i maschi. La malattia, che include anche diversi sintomi neurologici quali la paralisi spastica degli arti inferiori e l'idrocefalo, è dovuta a molte mutazioni di una proteina presente alla superfice delle cellule nervose, i neuroni, chiamata L1-CAM, che serve a tenere i neuroni aderenti tra loro. Inoltre, quando è legata a se stessa o ad altre proteine, L1-CAM induce segnali dentro la cellula. La gravità della malattia varia e dipende dalle mutazioni di L1-CAM: alcuni bambini muoiono nel primo anno di vita, altri fanno una vita quasi normale. Numerosi studi sono stati già condotti sulla malattia, però alcuni aspetti rimangono poco chiari. Noi intendiamo studiare tre di questi aspetti: a) i meccanismi che controllano l'espressione di L1-CAM e le loro alterazioni quando la proteina è mutata. Questi meccanismi partecipano alla comparsa della malattia nel suo complesso; b) il funzionamento dei collegamenti tra neuroni, le sinapsi, in particolare i procesi che avvengono nella cellula che trasmette piuttosto che in quella che riceve la trasmissione. Questi processi sono importanti per il pensiero e la loro lesione potrebbe essere tra le cause della demenza; c) i segnali intracellulari attivati da L1-CAM, occupandoci anche del loro controllo. Questo per iniziare lo studio di farmaci che potrebbero alleviare la sintomatologia. Intendiamo condurre questi studi utilizzando un ampio gruppo di tecniche d'indagine applicate a vari tipi di cellule, da cloni selezionati di una linea cellulare a neuroni differenziati da cellule staminali, culture neuronali e fettine di cervello di topo fino a topi che mancano di L1-CAM, da usare come modello della malattia. Al momento abbiamo già gli strumenti (proteine, anticorpi, cDNA ecc.) e anche il know-how e l'esperienza per condurre il lavoro.