Le calsequestrine nell’omeostasi del calcio e loro potenziale ruolo in miopatie scheletriche umane ereditarie

Molte patologie muscolari sono associate a mutazioni di proteine coinvolte nel controllo dei livelli di calcio (Ca). La calsequestrina (CASQ) è una proteina chiave che modula il rilascio/riassorbimento del Ca dal reticolo sarcoplasmatico (RS). Miopatie come l’ipertermia maligna (MH, reazione agli anestetici caratterizzata da contratture muscolari e aumento incontrollato della temperatura, letale nell’uomo) e le miopatie del core (CCD e MmD, caratterizzate da debolezza muscolare e degenerazione dell’architettura della fibra) risultano da livelli di Ca alterati. Molti casi di MH e CCD, sono legati a mutazioni nel gene RYR, che codifica per il canale di rilascio del Ca del RS. Tuttavia, non tutti i pazienti con MH o CCD, mostrano mutazioni del gene. Interessante è che la MH presenta molte somiglianze (stato ipermetabolico, aumento della temperatura corporea, etc.) con gli episodi di surriscaldamento, noti come colpi da calore (HS), scatenati da esercizio molto pesante o in condizioni ambientali difficili (temperatura e umidità elevate, etc.). Il nostro progetto si basa su: b – una importante scoperta: l’inattivazione del gene della CASQ1 nel topo aumenta la suscettibilità degli animali all’innesco di episodi letali in risposta a stress da calore o anestetici, che sono alquanto simili alle crisi di MH e a HS nell’uomo. b – una ipotesi: dal momento che la CASQ interagisce con il RYR ed è cruciale per il controllo dei livelli di Ca, è plausibile che una mutazione della CASQ sia coinvolta in MH, HS e miopatie del core. Lo scopo del progetto è di collezionare evidenze che avvalorino l’ipotesi, attraverso a) esperimenti su animali; e b) screening genetico su umani con MH e CCD. Cercheremo poi di sviluppare un approccio farmaco/dietetico con lo scopo di prevenire gli episodi di MH/HS e/o di far regredire il fenotipo patologico. I risultati potrebbero avere grande importanza per il trattamento di queste miopatie.