Meccanismi sottostanti la specifica vulnerabilità cellulare dei neuroni striatali: implicazioni nella Malattia di Huntington

La malattia di Huntington (HD) è una malattia genetica neurodegenerativa che causa movimenti abnormali involontari e demenza. Il gene responsabile dell'HD è localizzato sul cromosoma 4. L'HD è dovuto alla selettiva e progressiva morte dei neuroni spinosi striatali, mentre gli interneuroni colinergici, l'altro sottotipo cellulare presente nello striato, vengono risparmiati. L'eccitotossicità e la deprivazione energetica contribuiscono a portare alla morte dei neuroni spinosi in corso di HD. Infatti,i pazienti affetti da HD presentano una ridotta attività del complesso II mitocondriale nello striato. Il nostro gruppo ha dimostrato, recentemente, che l'inibizione del complesso II mitocondriale causa un'anormale plasticità sinaptica eccitatoria dovuta a rilascio eccessivo di glutammato. L'obiettivo di questo progetto è l'ulteriore approfondimento dell'interazione tra una anormale trasmissione eccitatoria glutammatergica e la deprivazione energetica in differenti modelli sperimentali. i)applicazione su fettine corticostriatali di ratto di inibitori della attività mitocondriale; ii) registrazioni da fettine di tessuto cerebrale di ratti sottoposti ad intossicazione cronica con inibitori dell'attività mitocondriale; iii) registrazioni da fettine di tessuto cerebrale di topi transgenici con HD (R6/1 e R6/2). Tenteremo, inoltre, ad indicare una possibile strategia neuroprotettiva che abbia come bersaglio steps biochimici coinvolti nell'anormale attività sinaptica dello striato in corso di HD.