Miopatia central core e ipertermia maligna: comprenderne i meccanismi molecolari e le basi genetiche per sviluppare terapie farmacologiche innovative

La miopatia central core e la suscettibilità all’ipertermia maligna sono miopatie congenite, cioè malattie che colpiscono il muscolo scheletrico presenti fin dalla nascita. Queste due condizioni sono tra loro correlate, non solo perché tendono a presentarsi insieme (numerosi pazienti affetti da miopatia central core tendono cioè ad avere un maggior rischio di ipertermia maligna), ma anche perché in molti casi hanno alla base difetti a carico dello stesso gene, che codifica per una proteina che regola il rilascio dello ione calcio nel muscolo scheletrico (RYR1). I bambini affetti da miopatia central core presentano debolezza muscolare (talvolta grave) che porta a un ritardo nel loro sviluppo motorio. Le fibre muscolari di queste pazienti hanno un aspetto caratteristico, dovuto ad aree (chiamate cores) prive di mitocondri, le “centrali energetiche” della cellula. L’ipertermia maligna, invece, è caratterizzata dalla predisposizione genetica ad andare incontro a un aumento della temperatura corporea potenzialmente letale a seguito della somministrazione di particolari anestetici. La nostra ipotesi è che questa condizione possa essere scatenata anche dall’esposizione a calore o da un esercizio fisico molto intenso. Ad oggi è possibile contrastare la l’ipertermia maligna causata da anestetici somministrando il dantrolene, un rilassante muscolare, mentre non sono note terapie efficaci per la cura della miopatia central core e delle crisi ipertermiche indotte da calore o esercizio fisico: obiettivo di questo progetto è fornire le basi per lo sviluppo di terapie per queste due condizioni. Pertanto studieremo i meccanismi alla base del danno o della perdita mitocondriale nei cores, analizzando biopsie umane e modelli animali e proveremo a dimostrare che gli episodi di ipertermia maligna causati da elevate temperature e da esercizio condividono i meccanismi molecolari e le basi genetiche con la forma causata da anestetici. Ci proponiamo inoltre di identificare nuovi geni e mutazioni correlati alla miopatia central core e all’ipertermia maligna, nonché di fornire conoscenze utili per lo sviluppo di terapie farmacologiche basate sul controllo della regolazione dello ione calcio nelle fibre muscolari di questi pazienti.