Modulazione genetica e farmacologica del recettore mGlu5 per migliorare i difetti neurologici nella sindrome di Phelan-McDermid

La sindrome di Phelan-McDermid, è una malattia genetica, al momento priva di cura, caratterizzata da disabilità intellettiva, tratti autistici, ipotonia muscolare, ritardo nello sviluppo e linguaggio assente o estremamente ridotto. Il numero crescente di pazienti diagnosticati suggerisce che tale sindrome possa rappresentare una forma comune di autismo e disabilità intellettiva. La perdita di una copia del gene Shank3 è considerata la causa principale dei sintomi neurologici dei pazienti affetti da tale sindrome. Shank3 codifica per una proteina strutturale localizzata nelle sinapsi del sistema nervoso centrale e coinvolta nella formazione delle spine dendritiche (piccole protrusioni dei neuroni responsabili della ricezione dei messaggi provenienti da altri neuroni). I nostri dati preliminari suggeriscono che alterazioni nelle vie del segnale mediato dall’attivazione di uno specifico recettore del glutammato (mGlu5), dovute alla mancata formazione del complesso mGlu5-Homer-Shank, siano responsabili dei difetti funzionali e comportamentali che osserviamo nel topo KO per Shank3. Lo scopo principale di questo progetto è di comprendere se strategie farmacologiche basate sul potenziamento dell’attività di mGlu5 possano migliorare i deficit dovuti ad alterazioni in Shank3. In questo studio verranno utilizzati due modelli complementari. L’utilizzo del topo KO per Shank3 ci permetterà di chiarire, in vivo, come ed in quali aree del cervello l’assenza di Shank3 alteri l’attività di mGlu5 e se il trattamento con attivatori di mGlu5 sia in grado di migliorare i difetti cognitive riscontrati nel topo KO per Shank3. L’utilizzo dei neuroni derivati delle cellule iPS di pazienti con PMS ci darà l’opportunità di verificare se i difetti evidenziati nel topo KO per Shank3 siano presenti anche in neuroni umani e possano essere corretti tramite il trattamento con attivatori di mGlu5. Questo progetto è uno studio preclinico, essenziale per sviluppare terapie specifiche ed efficaci, basate sulla attivazione di mGlu5, per migliorare i sintomi neurologici causati dalla delezione del gene Shank3.