Neurobiologia della sindrome di Rett: eziologia cellulare e strategie terapeutiche sperimentali in un modello animale

La sindrome di Rett è una delle principali cause di ritardo mentale, seconda per incidenza solo alla sindrome di Down, e colpisce quasi esclusivamente le femmine. Questa malattia si manifesta dopo un periodo di sviluppo apparentemente normale e provoca ritardi nella crescita, gravi disturbi psicomotori e comportamenti di tipo autistico. La maggior parte dei casi di sindrome di Rett è dovuta a una mutazione del gene MECP2, il quale codifica una proteina che si lega al DNA e regola l’espressione di altri geni, tra cui quello del BDNF, una delle principali neurotrofine coinvolte nella regolazione dello sviluppo del cervello. Sebbene molte diverse mutazioni della proteina MECP2 siano state studiate, sia nell’uomo sia in modelli animali, i difetti molecolari che stanno alla base della malattia non sono noti. In questo progetto di ricerca, useremo un modello murino che presenta una mutazione del gene MECP2 e che riproduce la sindrome di Rett umana per studiare le basi molecolari della malattia e per capire come essa colpisca i circuiti neurali e le funzioni cerebrali. In particolare, analizzeremo i circuiti inibitori e l’espressione del BDNF nei cervelli dei topi portatori della mutazione, per capire se vi siano alterazioni che possano spiegare i difetti dello sviluppo, della maturazione e della funzione dei circuiti nervosi. Inoltre, valuteremo nel modello animale l’effetto di una terapia comportamentali o del ristabilimento di livelli fisiologici di BDNF come possibile base di future terapie nel paziente. La conoscenza degli eventi molecolari derivanti dalla mutazione del gene MECP2 costituisce un passo fondamentale per la comprensione della patogenesi della sindrome di Rett e per lo sviluppo di terapie efficaci per il trattamento di questa grave forma di ritardo mentale.