Nuove prospettive terapeutiche per la malattia di Alzheimer basate su una variante di Abeta che inibisce l’amiloidogenesi

La malattia di Alzheimer (AD) è una demenza degenerative a lenta evoluzione che colpisce circa il 6% della popolazione oltre i 65 anni di età ed è una delle principali cause di morte nell'anziano. Sul piano neuropatologico la malattia è caratterizzata da deposizione di aggregati di β proteina (Aβ) nel cervello, evento ritenuto responsabile di una cascata di eventi che conduce a disfunzione e morte neuronale. Nonostante gli imponenti sforzi compiuti per l'identificazione e lo sviluppo di farmaci efficaci e sicuri, tutte le strategie seguite finora hanno incontrato notevoli difficoltà nell'applicazione clinica, e la malattia è tuttora incurabile, con effetti devastanti sui pazienti ed i loro familiari ed enormi conseguenze socio-economiche. La malattia di Alzheimer è usualmente sporadica, ma in una piccola percentuale di casi è familiare. Le forme familiari sono dovute a mutazioni nei geni che codificano il precursore di Aβ (APP), la presenilina 1 o la presenilina 2, e sono ereditate con un pattern autosomico-dominante a penetranza pressochè completa. Il nostro gruppo ha recentemente identificato una nuova mutazione APP (A673V) che causa una forma molto aggressiva di AD a esordio precoce nei soggetti omozigoti, mentre i portatori della mutazione in eterozigosi non sviluppano la malattia neppure in età molto avanzata (Di Fede et al., Science 2009, 323:1473-1477). Studi in vitro hanno mostrato che la mutazione A673V, corrispondente alla posizione 2 di Aβ, sposta il catabolismo di APP verso la via amiloidogenica con conseguente iperproduzione di Aβ, e aumenta la tendenza di Aβ a formare aggregati insolubili e fibrille amiloidi. Tuttavia, l'interazione del peptide Aβ mutato con quello nativo - condizione che si verifica nei soggetti eterozigoti - inibisce l'amiloidogenesi e blocca la neurotossicità Aβ-mediata. Questi dati hanno importanti implicazioni sia per lo screening genetico che per il potenziale trattamento della malattia. Il nostro progetto ha due obiettivi: (1) chiarire a livello molecolare il meccanismo opposto della mutazione A673V in omozigosi e eterozigosi sulla formazione di amiloide, e (2) sviluppare una strategia terapeutica per la malattia di Alzheimer basata su peptidi contenti la mutazione A673V o su molecole peptido-mimetiche. Per raggiungere questi obiettivi abbiamo disegnato un piano sperimentale che comprende (i) caratterizzazione di modelli cellulari e animali, (ii) chimica computazionale, sintesi e iniziale analisi per la selezione di molecole con potenziale attività anti-amiloidogenica, (iii) valutazione e selezione di carriers per veicolare le molecole selezionate al cervello, e (iv) valutazione dell'efficacia terapeutica della(e) molecola(e) selezionata(e) in modelli animali di AD. Se coronato da successo, questo progetto avrà un notevole impatto socio-economico e rappresenterà un progresso importante nel campo della patogenesi e terapia della malattia di Alzheimer, fornendo nuove informazioni che apriranno linee di ricerca originali e opportunità per i giovani ricercatori.