Recupero farmacologico di proteine mal ripiegate: approcci innovativi per la cura di tre patologie muscolari

Ogni proteina del corpo umano, per assumere la struttura necessaria alla sua funzione, è sottoposta ad un complesso meccanismo di ripiegamento (protein folding) e deve superare un accurato controllo da parte del Sistema di Controllo Qualità (QCS) cellulare. Talvolta, minimi difetti nella proteina (per esempio, una mutazione) compromettono tale struttura (unfolding o misfolding) e inducono il QCS ad eliminare la proteina difettosa, privando la cellula della relativa attività. Il danno conseguente determina una malattia che viene definita Unfolded Protein Disease (UPD ) il cui prototipo è la Fibrosi Cistica (CF). Il nostro gruppo sta studiando tre distinte e rare malattie genetiche che colpiscono la muscolatura scheletrica e cardiaca e che proponiamo siano classificate come UPD. Infatti, nella distrofia dei cingoli di tipo 2D (LGMD2D), nella malattia di Brody (BD) e nella tachicardia polimorfa ventricolare catecolaminergica (CPVT) le proteine mutate, pur essendo potenzialmente funzionanti, vengono prematuramente degradate, come accade nella CF. Il nostro progetto propone un approccio farmacologico nuovo, volto a "curare" le proteine mutate attraverso l'uso di molecole in grado o di bloccare la loro degradazione o di aiutare il loro ripiegamento. Con questi trattamenti, utilizzati con successo nel recupero funzionale della CF, tanto che alcune molecole sono già utilizzate in trials clinici, noi riteniamo di poter indurre un recupero sia quantitativo che qualitativo delle proteine mutate e ripristinare così la normale funzionalità cellulare. Questo progetto si configura quindi come un primo passo per la individuazione di nuove terapie farmacologiche atte a curare patologie muscolari rare, per le quali attualmente, né le terapie classiche né quelle più innovative, come la terapia genica, sono efficaci o attuabili.