Ribosomopatie. Terapia meccanicistica della Sindrome di Shwachman-Diamond syndrome e anticipazione di complicanze leucemiche dovute alla terapia correttiva

Le cosiddette ribosomopatie sono malattie monogeniche ereditarie caratterizzate dalla perdita di funzionalità dei ribosomi, le fabbriche intracellulari dedicate alla sintesi delle proteine. Le ribosomopatie si presentano con sintomatologie a carico di diversi tessuti, tra i quali una ridotta funzionalità del midollo osseo con conseguente carenza di neutrofili, ed un rischio elevato di tumori della linea emopoietica. La sindrome di Schwachman-Diamond è causata dalla perdita di funzione del gene SDS. La perdita parziale del gene SDS causa una ridotta funzionalità dei ribosomi. Un numero rilevante di studi genetici e cellulari ha dimostrato in maniera inequivocabile che la modificazione della attività biochimica della proteina eIF6 può "curare" i difetti causati dalla perdita di SDS. Il nostro laboratorio ha prodotto negli ultimi anni diverse molecole in grado di modificare la funzione di eIF6 e, potenzialmente, ripristinare la funzione del gene SDS. In questo studio proponiamo una analisi completa dei costi-benefici della manipolazione della attività molecolare di eIF6 attraverso i composti sviluppati nel laboratorio. La analisi degli effetti molecolari dei modulatori di eIF6 sarà accompagnata dalla verifica di eventuali strategie alternative che mirano a recuperare la funzionalità della proteina SDS. Infine, verificheremo se la strategia di modulazione della attività di eIF6 è in grado di ristabilire la normale funzionalità delle cellule staminali del midollo osseo, senza causare effetti collaterali. Nel complesso il nostro studio potrebbe porre le basi per un intervento terapeutico razionale e personalizzato per la sindrome di Schwachman-Diamond.