Ruolo di alterazioni della proteolisi nella degenerazione dei motoneuroni in modelli in vivo e in vitro di sclerosi laterale amiotrofica familiare. Coinvolgimento di proteasoma, immunoproteasoma, e del sistema autofagosoma/lisosoma

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva di specifici neuroni, chiamati motoneuroni, responsabili della contrazione dei muscoli che controllano movimento, linguaggio, deglutizione e respirazione. La malattia, le cui cause sono ancora poco conosciute, si manifesta con una paralisi progressiva che coinvolge i muscoli volontari, con esito fatale in pochi anni dalla comparsa dei sintomi. In seguito alla dimostrazione che in alcune forme di SLA familiare vi sono mutazioni del gene per l’enzima superossido dismutasi 1 (SOD1), è stato possibile realizzare modelli sperimentali, utili per capire i meccanismi di degenerazione dei motoneuroni. E’ da tempo noto che, sia nei pazienti affetti da SLA che nei modelli sperimentali, i neuroni vulnerabili contengono aggregati di proteine anomale il cui accumulo può provocare malfunzionamento e quindi morte dei neuroni stessi. Si può quindi ipotizzare che nella patologia siano implicate alterazioni dei meccanismi che normalmente presiedono alla degradazione delle proteine intracellulari (proteolisi). Ci proponiamo quindi di verificare se la degenerazione dei motoneuroni nella SLA è legata ad un deficit nella degradazione proteica utilizzando due diversi modelli sperimentali (topi transgenici e una linea cellulare di motoneuroni, entrambi esprimenti una forma mutata di SOD1 umana) e analizzando l’attività di due sistemi proteolitici intracellulari: il proteasoma e il sistema autofagosoma/lisosomi.