STUDIO DELLE BASI GENETICHE E DEI MECCANISMI CHE CAUSANO LA MIOPATIA DEGLI AGGREGATI TUBULARI.

Lo "Store operated calcium entry" (SOCE) è un meccanismo per l’ingresso degli ioni calcio nelle cellule innescato dallo svuotamento dei depositi intracellulari (Reticolo Endoplasmatico o Sarcoplasmatico, ER and SR). SOCE opera il recupero di calcio extracellulare grazie all’interazione fra le due proteine STIM1 ed Orai1, ed è modulato nel muscolo dalla anche dalla Calsequestrina-1 (CASQ1). Mutazioni in STIM1, Orai1, e CASQ1 sono state identificate in pazienti affetti da Miopatia degli Aggregati Tubulari (TAM), una malattia che causa dolore muscolare, crampi, debolezza e porta in alcune persone a deformità articolari degli arti. I meccanismi che collegano le mutazioni nei geni sopra menzionati alla disfunzione di SOCE, ed allo sviluppo della miopatia TAM non sono chiari. L’incidenza di TAM nella popolazione è ancora sconosciuta e non è ancora disponibile alcuna cura per i pazienti. L’obiettivo principale di questo progetto è aumentare le conoscenze attuali della fisiopatologia della TAM. Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo ora generato i primi modelli murini che presentano mutazioni umane in Orai1 (G98S) e in CASQ1 (D44N) legate a pazienti affetti da TAM. Abbiamo già collezionato Risultati Preliminari che stanno dimostrando come il topo Orai1-G98S sia buon modello animale per lo studio della TAM. Il lavoro proposto in questo progetto ha il potenziale di fornire le basi per il futuro sviluppo di interventi terapeutici. Questo progetto potrebbe potenzialmente identificare nuovi targets terapeutici per lo sviluppo di strategie finalizzate a migliorare la funzione muscolare, limitare la fatica muscolare, debolezza, e a disfunzione in varie miopatie umane causate dall’alterazione dell’omeostasi del Ca2+ (inclusa la TAM).