Sviluppo di modelli di cellule nervose umane e di modelli murini deficitari di pantotenato kinasi-2, per lo studio dei meccanismi patogenetici di neurodegenerazione da accumulo di ferro e per valutare l’efficacia terapeutica della supplementazione di coenzima A

Le patologie neurodegenerative associate a difetti di Pantotenato Kinasi-2 (PKAN) e di coenzima A (CoA) sintasi (COPAN) appartengono al gruppo delle malattie neurodegenerative con accumulo cerebrale di ferro (NBIA), entrambe derivanti da alterazioni della sintesi del CoA, e per le quali non esiste una cura risolutiva. Fenomeno tipico delle malattie è un massivo accumulo del metallo in corrispondenza di regioni cerebrali specifiche (dette gangli della base). Il CoA è una molecola essenziale per il funzionamento di numerose vie metaboliche. Ad oggi, non si è ancora chiarito come queste alterazioni possano portare all'accumulo cerebrale del ferro e quale sia il ruolo del metallo nello sviluppo delle malattie. I nostri dati, ottenuti su cellule nervose derivate dai fibroblasti dei pazienti e da un modello murino, indicano che sono presenti numerose alterazioni dei mitocondri (gli organelli cellulari adibiti alla produzione di energia), che possono essere in parte corrette dal trattamento con CoA. Queste alterazioni coinvolgono sia la gestione del ferro mitocondriale che la produzione di energia, funzioni necessarie al sostentamento delle cellule nervose. In questo progetto ci proponiamo di approfondire i meccanismi molecolari che portano alla malattia utilizzando modelli cellulari e animali di PKAN e COPAN più complessi, il cui fenotipo sia quanto più simile a quello delle cellule nervose colpite dal processo degenerativo. Per ottenere ciò, svilupperemo sottotipi di cellule nervose umane e modelli murini alterati in entrambi i geni (PANK2 e COASI). Questi nuovi modelli saranno cruciali per comprendere sia i meccanismi patologici che determinano la neurodegenerazione che per testare l’efficacia terapeutica del CoA. L’obiettivo principale è di ottenere i dati necessari per la valutazione dell’utilizzo del CoA nel trattamento di queste malattie.