Una terapia mitocondriale per le distrofie muscolari

Le distrofie muscolari sono malattie genetiche per cui ad oggi non sono disponibili efficaci terapie di routine. Nel nostro laboratorio abbiamo scoperto il motivo per cui le fibre muscolari degenerano e muoiono in due distrofie muscolari causate da carenza di collagene VI, la distrofia muscolare congenita di Ullrich e la miopatia di Bethlem. Nelle fibre muscolari la mancanza di collagene VI provoca l’apertura di una particolare protina-canale, chiamata poro di transizione della permeabilità, che ha come conseguenza un vero e proprio corto circuito nei mitocondri, i generatori di energia della cellula. Nel modello murino abbiamo dimostrato che la malattia si può curare somministrando un farmaco immunosoppressivo, la ciclosporina A (CsA), che è in grado di bloccare il poro; inoltre abbiamo osservato che anche le cellule dei pazienti affetti da distrofia di Ullrich e da miopatia di Bethlem in coltura rispondono bene a questo trattamento. Abbiamo quindi effettuato uno studio pilota a breve termine con ciclosporina A su pazienti affetti da malattie del collagene VI con risultati incoraggianti. L’uso prolungato della ciclosporina A può però esporre i pazienti ai rischi dell’immunosoppressione. Abbiamo quindi cercato delle alternative che avessero gli stessi effetti di questo farmaco, senza però i suoi pesanti effetti avversi. Tra le molecole più promettenti ci sono: il NIM811, farmaco derivato della ciclosporina A che si è dimostrato in grado di inibire il PTP ma senza causare immunosoppressione; la pargilina, una molecola che è si è dimostrata in grado di ridurre lo stress ossidativo dei mitocondri nelle cellule dei pazienti; una serie di nuovi farmaci attivi sul canale proteico alterato che hanno dimostrato in vitro di potenziare in maniera sinergica gli effetti della ciclosporina A. Studieremo quindi l’efficacia di questi farmaci testandoli in modelli animali e nelle cellule dei pazienti, con l’obiettivo di definire e convalidare un trattamento farmacologico più efficace nella terapia delle distrofie muscolari del collagene VI e nella distrofia di Duchenne.